AEEA monomerinden dimere

İlaç/Antikor Oranı (DAR), antikor konjuge ilaçların (ADC'ler) etkinliğini ve toksisitesini doğrudan etkileyen önemli bir kalite özelliğidir. İdeal DAR genellikle 2-4'tür, ancak MMAE ve DM1 gibi birçok verimli yük güçlü hidrofobikliğe sahiptir. Kısa zincirli veya tek PEG bağlayıcıları kullanıldığında, 4'ü aşan DAR, antikor toplanmasının ve temizlenmesinin hızlanmasına yol açar. AEEA-AEEA'nın tanıtılması bu soruna etkili bir çözüm sağlar.
Tek bir AEEA bağlayıcıyla karşılaştırıldığında,AEEA-AEEAPEG zincir uzunluğunu iki katına çıkarır ve daha güçlü hidrofilikliğe sahiptir. Her dimer birimi, daha fazla su molekülünü bağlayabilen ve daha yoğun bir hidrasyon katmanı oluşturabilen 4 eter bağı ve 2 amid bağına katkıda bulunur. Birden fazla hidrofobik ilaç, AEEA-AEEA aracılığıyla antikor yüzeyine bağlandığında, hidrasyon katmanı, ilaçlar arasındaki hidrofobik etkileşimleri etkili bir şekilde koruyabilir ve antikor toplanmasını önleyebilir. Deneysel veriler, AEEA-AEEA kullanılarak oluşturulan ADC'lerin koloidal stabiliteyi (toplanma hızı) koruduğunu göstermektedir<5%) even when DAR reaches 6-8, while the control using single AEEA shows significant precipitation when DAR>4.
DAR düzenleme stratejisi, AEEA-AEEA'nın yerinde yönlendirilmiş birleştirme teknolojisindeki bir ilaca önceden bağlanmasını ve ardından antikor üzerinde tasarlanmış sistein ile reaksiyona sokulmasını ifade eder. Bağlayıcı ilacın antikora molar oranının (genellikle 3:1 ila 10:1) ayarlanmasıyla DAR değeri hassas bir şekilde kontrol edilebilir. Örneğin, 2-katlık bir fazlalık DAR2 ürününü verebilir, 4-katlık bir fazlalık DAR4'ü verebilir ve 8 katlık bir fazlalık DAR6-8'i elde edebilir. HIC-HPLC veya kütle spektrometresi, DAR dağılımını doğru bir şekilde belirleyebilir. Düşük HER2 ekspresyonuna sahip meme kanseri ve küçük hücreli akciğer kanseri gibi yüksek yük gerektiren tümör endikasyonları için AEEA-AEEA, yüksek DAR'ı mümkün kılar ve tümör öldürme etkisini önemli ölçüde artırır. Klinik öncesi çalışmalar, DAR6'nın ADC'sinin, toksisiteyi önemli ölçüde artırmadan, aynı dozda DAR4'ün ADC'sine kıyasla tümör inhibisyon oranını yaklaşık %40 artırdığını göstermiştir.