İlaç peptidi

İlaç peptitleri, terapötik ilaçlar olarak kullanılmak üzere geliştirilmiş, tipik olarak 2 ila 50 amino asitten oluşan, peptit bağlarıyla bağlanan amino asitlerden oluşan bir bileşik sınıfıdır. Geleneksel küçük moleküllü kimyasal ilaçlar (molekül ağırlığı) arasında yer alırlar.<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da) ve önemli bir ilaç kategorisidir.
 

Temel özellikler ve avantajlar:
1. Yüksek özgüllük ve etki: Peptit ilaçları, doğal ligandlar (hormonlar ve sitokinler gibi) gibi hedeflere (reseptörler ve enzimler gibi) seçici olarak bağlanabilir, dolayısıyla genellikle güçlü terapötik etkilere ve nispeten küçük yan etkilere sahiptirler.
2. İyi güvenlik: Peptitler sonuçta vücutta, genellikle birikmiş toksisite olmaksızın amino asitlere metabolize edilir ve metabolitler zararsızdır.
3. Çeşitli tasarımlar: Amino asit dizilerinin düzenlenmesi ve birleştirilmesiyle, spesifik uzaysal yapılara ve işlevlere sahip peptitler, geleneksel küçük moleküllerin üzerinde etki göstermesi zor olan "ilaç dışı" hedefleri hedeflemek üzere tasarlanabilir.
 

Ana zorluklar:
1. Oral uygulama zorluğu: Gastrointestinal kanaldaki enzimler tarafından kolayca parçalanır ve bağırsak duvarından emilmesi zordur.
2. Zayıf plazma stabilitesi: kandaki proteazlar tarafından kolayca hidrolize edilir, bu da yarılanma ömrünün kısa olmasına neden olur.
3. Düşük membran geçirgenliği: Hücre zarına nüfuz etmek genellikle zordur, bu nedenle esas olarak hücre yüzeyindeki hedeflere (GPCR'ler, iyon kanalları gibi) etki eder.
Bu zorlukların üstesinden gelmek için ilaç geliştirmede sıklıkla kimyasal modifikasyonlar (PEGilasyon, yağ asidi zinciri modifikasyonu, siklizasyon, D-amino asitlerin tanıtılması gibi), yeni ilaç dağıtım sistemleri (enjeksiyonlar, inhalerler, transdermal yamalar gibi) ve peptit bağlı ilaçların geliştirilmesi gibi stratejiler kullanılır.
 

İlaç peptidlerinin ana kategorileri ve örnekleri
Terapötik alana göre sınıflandırılan bazı ağır veya temsili ilaç peptidleri:
1. Metabolik hastalıklar alanı
Peptit ilaçlarının en başarılı alanlarından biri.
· Glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti:
· Liraglutid,semaglutidDulaglutid: Bunlar, insülin sekresyonunu teşvik etmek, glukagon sekresyonunu inhibe etmek, gastrik boşalmayı geciktirmek ve glukoz konsantrasyonuna bağlı olarak iştahı azaltmak için GLP-1 reseptörlerini aktive eden GLP-1 analoglarıdır. Tip 2 diyabet ve obezite tedavisinde kullanılır. Simeglutide (ticari adı Wegovy/Ozempic) şu anda en çok kabul gören ilaçlardan biridir.

Semaglutid, kan-beyin bariyerini geçebilen uzun-etkili, seçici, rekabetçi bir GLP-1R agonistidir. Semaglutide, insülin sekresyonunu teşvik etmek, mide boşalmasını ve iştahı engellemek için GLP-1R'yi aktive ederken, otofajiyi arttırır, oksidatif stresi ve apoptozu inhibe eder. Semaglutid ayrıca mitokondriyal fonksiyonu ve lipit metabolizmasını da düzenler (karaciğerde de novo yağ üretimini azaltmak gibi). Semaglutid'in kan şekerinin düşürülmesi, kilo kaybı, nöroproteksiyon (Parkinson hastalığı modellerinde motor fonksiyonun iyileştirilmesi, alfa sinüklein agregasyonunun azaltılması gibi) ve hepatik steatozu iyileştirme gibi aktiviteleri vardır. Semaglutid, nörodejeneratif hastalıklar ve karaciğer hastalıklarının araştırılmasında kullanılabilir.

tip 2 diyabet, obezite, Parkinson hastalığı, metabolizmayla ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MASLD) ve kanser.

İn vitro araştırma
1. Anti A 25-35 yaralanma deneyi: Semaglutid (1-100 nM; 24 saat), SH-SY5Y hücrelerinin hayatta kalma oranını önemli ölçüde arttırdı, LC3II, Atg7, Beclin-1 ve P62 gibi otofajiyle ilişkili proteinlerin ekspresyonunu arttırdı, Bax'ı inhibe etti ve Bcl-2'yi yukarı doğru düzenledi, otofajiyi güçlendirdi, apoptozu inhibe etti ve sinir hücrelerini korudu.
2. Oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC) hücre deneyi: Semaglutid (5-40 μ M; 48 saat) doza bağlı olarak Cal27 ve HSC4 hücrelerinin proliferasyonunu, migrasyonunu ve istilasını inhibe eder, E-kadherini yukarı regüle eder ve Vimentin'i aşağı regüle eder, P38 MAPK sinyal yolunu aktive eder (artan p-P38 ekspresyonu) ve hücreyi indükler apoptoz.
 

İn vivo araştırma
Hayvan deneyleri yapılırken deri altı veya intraperitoneal enjeksiyon seçilebilir.
Oral skuamöz hücreli karsinomun (OSCC) nakledilen tümör modeli
Semaglutid (3 μ mol/kg; deri altı enjeksiyon; haftada 3 kez; 3 hafta), çıplak fare oral skuamöz hücreli karsinom (OSCC) ksenograft modelinde tümör hacmi büyümesini önemli ölçüde inhibe etti, proliferasyon belirteçleri Ki67 ve PCNA'yı aşağı regüle etti, pro apoptotik protein Bax'ı yukarı regüle etti ve anti apoptotik protein Bcl xL'yi aşağı regüle etti ve tümör hücresi apoptozunu aktive ederek tümör hücresi apoptozunu indükledi. P38 MAPK yolu.
Kronik MPTP'nin neden olduğu Parkinson hastalığı modeli
Semaglutid (25 nmol/kg; intraperitoneal enjeksiyon; 2 günde bir; 30 gün), farelerde kronik MPTP kaynaklı Parkinson hastalığı modelini ve motor fonksiyon bozukluğunu iyileştirdi, substantia nigra'daki tirozin (TH) pozitif nöronların sayısını arttırdı, alfa sinüklein agregasyonunu ve glial hücre aktivasyonunu azalttı ve oksidatif stres işaretçisi 4-HNE seviyesini düşürdü.
Metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MASLD) modeli
Semaglutid (25 µg/kg/hafta+100 µg/kg/hafta; Subkutan enjeksiyon; Haftada bir kez; 11. haftada farelerin metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili yağlı karaciğer hastalığı (MASLD) modelinde, ağırlık, kan şekeri ve serum karaciğer enzimleri (ALT, AST, AP) azaldı, hepatik trigliserit birikimi azaldı, hepatik steatoz ve hepatosit balonlaşması iyileşti ve yeni adipogenik belirteçler Acaca ve Acaca ve Scd1 aşağı regüle edildi.
·İnsülin ve analogları:
·İnsülin aspart, insülin tespit ve insülin tegu: genetik mühendisliği yoluyla doğal insülini değiştirir, başlangıç ​​zamanını ve etki süresini değiştirir ve diyabet hastaları için daha esnek ve stabil kan şekeri kontrolü sağlar.

2. Tümör tedavisi alanında
·Peptit reseptörü radyonüklid tedavisi:
·Lutetium-177 DOTATATE: Somatostatin reseptörleri pozitif olan gastrointestinal ve pankreatik nöroendokrin tümörlerin tedavisinde kullanılır. Peptitler (DOTATATE), hücreleri öldürmek için "savaş başlıkları" olarak radyoaktif izotopları (lutesyum 177) taşıyan, tümör hücrelerini hedef alan bir "navigasyon sistemi" görevi görür.
· Sitotoksik konjugat peptidler:
·Miqin peptidi: tümöre saldırmak için makrofajları aktive edebilen, metastatik olmayan osteosarkomun tedavisinde kullanılan, lipozomlar içinde kapsüllenmiş bir hücre duvarı peptidi.
·Hedeflenen terapötik peptidler:
·Kaffizomib: multipl miyelomu tedavi etmek için kullanılan bir proteazom inhibitörü (modifiye tetrapeptidil keton).
3. Kardiyovasküler hastalık alanı
·Beyin natriüretik peptid analoğu: Nasilid: akut dekompanse kalp yetmezliğinin intravenöz tedavisi için kullanılan rekombinant insan B-tipi natriüretik peptid, kan damarlarını genişletebilir, idrara çıkmayı teşvik edebilir ve kalp yükünü azaltabilir.
·Antikoagülan peptid: Bivalirudin: perkütan koroner girişim tedavisinde antikoagülasyon için kullanılan doğrudan bir trombin inhibitörü (20 amino asit).
4. Antibakteriyel alan
·Antimikrobiyal peptitler veya peptit antibiyotikler:
·Daptomisin: bakteriyel hücrelerin membran potansiyelini bozarak metisiline-dirençli Staphylococcus aureus da dahil olmak üzere Gram pozitif bakterileri öldüren siklik bir peptid antibiyotik.
·Polimiksin B/E: Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa gibi çoklu ilaca dirençli Gram negatif bakterilerin neden olduğu enfeksiyonları tedavi etmek için "son savunma hattı" ilaçlarından biri olan bir peptid antibiyotiktir.
5. Endokrin ve üreme alanları
·Gonadotropin salgılayan hormon analogları:
·Leuprorelin ve Goserelin: GnRH agonistleri. Uzun süreli kullanım, prostat kanseri, meme kanseri, endometriozis ve merkezi erken ergenlik tedavisinde kullanılan hipofiz gonadotropinin salgılanmasını engelleyebilir.
·Somatostatin analogları:
· Oktreotid ve Lantreotid: Akromegali semptomlarını kontrol etmek ve gastrointestinal, pankreas, nöroendokrin tümörlere bağlı sendromları (karsinoid sendromu gibi) tedavi etmek için kullanılır.
6. İskelet hastalıkları alanında
· Paratiroid hormonu analogları:
·Teriparatid ve Abalotid: kemik oluşumunu destekleyebilen ve şiddetli osteoporozu tedavi etmek için kullanılan PTH veya bununla ilgili peptitlerin fragmanlarıdır.
7. Teşhis reaktifleri
· Radyoaktif etiketli peptitler:
·Galyum-68 DOTATATE/DOTATOC: Somatostatin reseptörleri eksprese eden nöroendokrin tümörlerin pozitron emisyon tomografi görüntülemesi ve lokalizasyon tanısı için kullanılır.

İlaç peptidleri, yüksek seçicilikleri, etkinlikleri ve iyi güvenlikleri nedeniyle modern ilaç geliştirmenin vazgeçilmez bir parçası haline gelmiştir. Oral peptidler, peptid bağlı ilaçlar, iki işlevli/çok işlevli peptidler ve bilgisayar ve yapay zekaya dayalı peptid tasarımı gibi teknolojilerin hızlı gelişimi ile ilaç peptidlerinin uygulama umutları daha da genişleyecektir. Küçük moleküllü ve biyomakromoleküllü ilaçlar arasındaki "orta yol"dan, dirençli hastalıkları doğru bir şekilde hedefleyebilen ve benzersiz terapötik avantajlara sahip ana akım ilaç kategorisine doğru büyüyorlar.